A:兩種不同狀態(tài)的五羥色胺2C受體三維結(jié)構(gòu)圖, 橙色為激活狀態(tài)，綠色為抑制狀態(tài)。B：細(xì)胞膜外的差異 C：細(xì)胞膜內(nèi)的差異 上?？萍即髮W(xué) 提供
科學(xué)家揭秘人體細(xì)胞“信號兵” 有助治療肥胖、精神類疾病
中新網(wǎng)上海2月2日電 (記者 鄭瑩瑩)北京時間2月2日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell》在線發(fā)表了上海科技大學(xué)iHuman研究所在人體細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。該團(tuán)隊(duì)率先解析了與肥胖、精神類疾病密切相關(guān)的靶點(diǎn)——五羥色胺2C受體的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并以此為線索，揭示了G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族多重藥理學(xué)的分子機(jī)制。
人體細(xì)胞表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體，其功能相當(dāng)于細(xì)胞的“信號兵”，它們與人們的日常生活密切相關(guān)——比如眼睛能看到燦爛的陽光，鼻子能聞到花朵的芬芳，舌頭能嘗到食物的酸甜苦辣，其失調(diào)將導(dǎo)致疾病的發(fā)生。因此，GPCR是藥物研發(fā)領(lǐng)域的“寵兒”，據(jù)介紹，目前市場上超過40%的在售藥物都以GPCR為靶點(diǎn)。
論文第一作者彭瑤 上?？萍即髮W(xué) 提供
作為GPCR家族的一份子，五羥色胺2C受體負(fù)責(zé)調(diào)控人體情緒、食欲、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個重要生理和心理狀態(tài)，同時也是抑郁癥、精神分裂癥、藥物成癮以及其他精神類疾病的潛在藥物靶標(biāo)。然而，基于五羥色胺2C受體的藥物研發(fā)并不順利，很多療效很好的小分子藥物有不同程度的副作用。究其原因，主要是由于五羥色胺受體家族成員間相似度很高，導(dǎo)致藥物無法準(zhǔn)確識別其作用靶標(biāo)。
有鑒于此，2014年6月，iHuman研究團(tuán)隊(duì)決定以五羥色胺2C受體為研究對象，探索多重藥理學(xué)藥物設(shè)計的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)克服重重困難，在嘗試了200多個克隆構(gòu)建、多種蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)及純化條件、結(jié)晶優(yōu)化及數(shù)據(jù)收集實(shí)驗(yàn)后，最終同時解析了激動劑和拮抗劑結(jié)合的兩種不同狀態(tài)的受體結(jié)構(gòu)。
論文第一作者彭瑤說：“激動和拮抗兩種不同狀態(tài)的受體結(jié)構(gòu)，就好像一個人具有完全不同的雙重性格。通過分析和比較兩個結(jié)構(gòu)及功能異同，為我們深入研究五羥色胺2C受體與藥物分子的相互作用機(jī)制提供了極其寶貴的信息?！眎Human研究所劉志杰教授表示，這種嘗試對未來藥物研發(fā)有很好的啟發(fā)意義。
據(jù)悉，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所聚集了一批從事人體細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的海內(nèi)外知名學(xué)者。上?？萍即髮W(xué)與中國科學(xué)院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士生彭瑤為論文第一作者，iHuman研究所執(zhí)行所長劉志杰教授，創(chuàng)始所長、特聘教授雷蒙德·史蒂文斯及美國北卡萊羅納大學(xué)布萊恩·羅斯教授為論文共同通訊作者，上?？萍即髮W(xué)為第一完成單位。(完)
