新聞記者 趙雪純
通訊員 田娟
華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院心血管內(nèi)科汪道文教授和丁虎教授團隊研究發(fā)現(xiàn)了動脈粥樣硬化性心血管病降脂治療新靶點。10月9日，研究論文發(fā)表于國際著名期刊《美國心臟病學(xué)會雜志：從基礎(chǔ)到轉(zhuǎn)化科學(xué)》。
動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的主要原因，膽固醇是血管動脈粥樣斑塊的主要成分。目前雖然有降膽固醇藥物能顯著減輕冠心病等動脈粥樣硬化性心血管病發(fā)病風(fēng)險，但心血管疾病殘余風(fēng)險仍然存在。團隊通過系統(tǒng)篩選并驗證超級增強子來源RNA ABCA1-seRNA在膽固醇穩(wěn)態(tài)中的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)其抗炎和抗動脈粥樣硬化的表觀調(diào)控新機制。
研究實驗首次發(fā)現(xiàn)，存在于三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）基因內(nèi)第1號內(nèi)含子區(qū)域的超級增強子RNA ABCA1-seRNA，在高密度脂蛋白生物合成中發(fā)揮重要作用。敲減ABCA1-seRNA可以抑制ABCA1基因的表達(dá)并降低載脂蛋白A1和高密度脂蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞膽固醇流出率，增加細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)聚集。ABCA1-seRNA與中介體復(fù)合體亞基23（MED23）蛋白特異性結(jié)合，調(diào)控ABCA1基因的表達(dá)，參與維持膽固醇穩(wěn)態(tài)。ABCA1-seRNA與ABCA1基因之間可以形成染色質(zhì)環(huán)，存在正反饋調(diào)節(jié)作用。
在ABCA1-seRNA缺失的巨噬細(xì)胞模型中，炎癥通路相關(guān)差異基因表達(dá)富集。ABCA1-seRNA的表達(dá)缺失可以引起巨噬細(xì)胞發(fā)生M1極化并促進細(xì)胞增殖、遷移和黏附的能力。ABCA1-seRNA促進轉(zhuǎn)錄因子原癌基因蛋白（P65）發(fā)生泛素化，抑制細(xì)胞核因子kappa B信號通路活化，減少炎癥因子分泌，從而發(fā)揮抑炎作用。
研究者還探究了腺相關(guān)病毒ABCA1-seRNA給藥對高脂喂養(yǎng)基因敲除小鼠動脈粥樣硬化的治療效果。結(jié)果顯示，高表達(dá)ABCA1-seRNA顯著改善小鼠外周血中的甘油三酯和膽固醇，降低血漿中炎癥因子水平，抑制小鼠肝臟脂肪變性和減少主動脈粥樣斑塊的形成，并能延緩小鼠動脈粥樣硬化進展。
ABCA1-seRNA作為一種新的表觀遺傳調(diào)控因子，為臨床預(yù)防炎癥性疾病和治療冠心病提供了一個新的潛在的藥物靶點。研究團隊的這一發(fā)現(xiàn)從表觀遺傳調(diào)控的新視角，提出了基于膽固醇代謝穩(wěn)態(tài)中“超級增強子來源RNA”為降脂治療靶點的新思路，對降低國人心血管疾病殘余風(fēng)險，防治冠心病等動脈粥樣硬化疾病有重要的參考價值，為降脂藥物靶點開發(fā)奠定了理論依據(jù)。
