“我們已經(jīng)為20名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者開展CAR-T治療，全部患兒的癥狀都得到了改善，停用了激素及所有免疫抑制劑。這是目前為止全球最大隊(duì)列相關(guān)研究，也讓我們對(duì)CAR-T細(xì)胞治療其他自身免疫病懷有信心?！?/p>
10月8日，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國(guó)家兒童區(qū)域醫(yī)療中心，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（下稱浙大兒院）副院長(zhǎng)、腎臟泌尿中心主任毛建華教授介紹了有關(guān)CAR-T治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患兒的情況。
SLE是自身免疫介導(dǎo)的彌漫性結(jié)締組織病，常侵犯多系統(tǒng)和多臟器，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。對(duì)于兒童患者而言，臨床表現(xiàn)比成人更復(fù)雜，且預(yù)后更為嚴(yán)重。
浙大兒院自今年3月份開展國(guó)內(nèi)首例應(yīng)用自體CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療SLE的臨床試驗(yàn)，截至目前已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年齡從6歲8個(gè)月-19歲，病程最短4月，最長(zhǎng)11年。
第1例CAR-T細(xì)胞回輸時(shí)間為2024為3月12日，第20例CAR-T細(xì)胞回輸時(shí)間為2024年10月4日，期間僅花了不足7個(gè)月的時(shí)間，成為目前應(yīng)用自體CD19靶向CAR-T細(xì)胞治療難治性SLE患兒最多的醫(yī)院。
患兒來自全國(guó)各地
目前都已停用激素及免疫制劑
毛建華教授介紹，第一位接受CAR-T治療的是個(gè)12歲女孩，三年多前確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡，臉上反復(fù)出現(xiàn)蝴蝶斑，身上經(jīng)常有皮疹反復(fù)。
2?8?，她入組到紅斑狼瘡CAR-T治療臨床研究項(xiàng)?；2?22?，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)她完成T細(xì)胞單采；3?12?，經(jīng)過CAR-T處理后的細(xì)胞被回輸?shù)交純后w內(nèi)。3月27日，回輸半個(gè)月后，已停用一切藥物，尿蛋白明顯減少，?疹和?腔潰瘍都沒有新發(fā)，患兒順利出院。10月8日，回輸不到7個(gè)月，血清學(xué)dsDNA偏高，但臉上皮疹、蛋白尿都已消失，基本沒有狼瘡臨床癥狀，達(dá)到臨床緩解。9月份，患兒已回到學(xué)校開始上學(xué)。
“這個(gè)女孩今年3月順利出院的消息得到廣泛關(guān)注后，山東、山西、寧夏、河北、福建、新疆等全國(guó)各地的SLE患兒慕名前來，路途遙遠(yuǎn)的跨越了數(shù)千公里?！泵ㄈA教授說，這些患兒都是經(jīng)過多種藥物治療后（最多的9種）仍處于SLE中重度活動(dòng)的患兒，SLEDAI-2K評(píng)分為8-23分。
“治療后，全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制劑，部分病人SLEDAI-2K評(píng)分轉(zhuǎn)為0分，其余病人病情均有顯著好轉(zhuǎn)，意味著孩子的生活質(zhì)量將有非常大的提升，可以回歸到正常的生活?！?br/>
毛建華教授介紹，CAR-T細(xì)胞療法是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法的簡(jiǎn)稱。它把病人自身免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和改造，給這些T細(xì)胞裝備上特殊分子，使它們能識(shí)別并攻擊特定的靶細(xì)胞，再把改造過后的T細(xì)胞注射回病人身體，從而消滅異常的靶細(xì)胞。
CAR-T細(xì)胞療法早期主要應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤，近年來開始有其他領(lǐng)域的拓展。正是基于這樣的背景，浙大兒院從今年年初啟動(dòng)了CAR-T細(xì)胞治療SLE的臨床試驗(yàn)，面向全國(guó)招募受試者。
腎臟內(nèi)科主治醫(yī)師何雪作為CAR-T臨床試驗(yàn)項(xiàng)目聯(lián)絡(luò)人，時(shí)刻關(guān)注患兒的恢復(fù)情況。
她透露，001號(hào)病例目前已完成細(xì)胞回輸超過半年，目前已經(jīng)沒有什么紅斑狼瘡癥狀，面部皮疹消退，蛋白尿消失，9月份已經(jīng)返回校園。
002號(hào)病例回輸后近5月，目前僅有少量蛋白尿；003號(hào)病例持續(xù)3年的全身重度皮疹已完全消退；004號(hào)病例已停用長(zhǎng)達(dá)11年的藥物治療；005號(hào)病例系SLE合并急性竭血液透析患者，經(jīng)治療后血肌酐從最高700umol/L下降至168umol/L，尿量從50-100ml上升到800-1000ml，已經(jīng)大大緩解臨床癥狀。
剩余的15個(gè)病例隨訪時(shí)間還不是很長(zhǎng)，有待進(jìn)一步隨訪觀察，但就目前的各項(xiàng)指標(biāo)而言，也都出現(xiàn)恢復(fù)好轉(zhuǎn)。
不僅療效顯著
不良反應(yīng)也相對(duì)較輕
那么，應(yīng)用自體靶向CD9 CAR-T細(xì)胞治療法，不良反應(yīng)大不大？在治療過程中，是否具有很高風(fēng)險(xiǎn)？
毛建華教授表示，從目前的情況看，CAR-T細(xì)胞治療不良反應(yīng)相對(duì)較輕，20例患者均未出現(xiàn)輸注時(shí)過敏反應(yīng)。CAR-T治療最常見的不良反應(yīng)是患者在細(xì)胞回輸后第7-10天可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、乏力等不適，給予退熱藥物對(duì)癥治療即可。同時(shí)，有3例患者出現(xiàn)輕-中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，給予對(duì)癥治療后也很快好轉(zhuǎn)。
也許正是因?yàn)椴涣挤磻?yīng)相對(duì)較輕，患兒們?cè)谥委熀蠡謴?fù)都較快，很少提及治療中的痛苦，紛紛對(duì)未來生活充滿期待。
“之前吃藥太苦了，難以下咽，我最希望的就是通過治療可以不用再吃藥，現(xiàn)在如愿了。出院后希望能夠好吃好喝的，不用再忌口，好想吃辣條?！币粋€(gè)被SLE折磨了四年多的十六歲女孩說。
一個(gè)同樣被SLE折磨了將近4年的15歲大男孩，在CAR-T細(xì)胞回輸半個(gè)多月后，臉上的皮疹已明顯消退，整個(gè)人看起來精神、帥氣了很多，在談及最迫切的愿望時(shí)，也是“好好吃一頓”：“每次吃了藥都會(huì)惡心、嘔吐，整個(gè)人非常難受，這幾年一直是這樣，所以非常希望自己能夠停藥?！?/p>
“SLE給患兒帶來的不僅有疾病折磨，還有長(zhǎng)期服藥、經(jīng)常復(fù)診、飲食忌口等多種煩惱，他們?cè)谥委熀箫@現(xiàn)對(duì)更加美好生活的向往，說明身體好轉(zhuǎn)、食欲增加?！泵ㄈA教授表示，項(xiàng)目開展的初衷，就是想通過科技的進(jìn)步，造福這些深受疾病折磨的孩子，讓他們可以好好吃飯、重新上學(xué)、重啟人生，過上正常同齡兒童一樣的生活，是對(duì)臨床工作者最好的鼓勵(lì)。
研究團(tuán)隊(duì)已備好“糧草”
更廣范圍向紅斑狼瘡發(fā)起“阻擊”
毛教授透露，隨著020號(hào)病例實(shí)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞回輸，今年年初發(fā)起的“靶向CD19 嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞（CAR-T）治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（cSLE）”臨床研究宣告順利完成。
接下去，研究團(tuán)隊(duì)將“乘勝追擊”，對(duì)SLE發(fā)起更廣范圍的“阻擊”，造福更多的患者。目前，新的研究項(xiàng)目“通用型靶向CD19 CAR-T細(xì)胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”研究（靶向CD19 嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞治療難治性兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究）已基本準(zhǔn)備完成，預(yù)計(jì)將在10月中旬正式啟動(dòng)。
他表示，通用型CAR-T又稱同種異體CAR-T，與首期研究項(xiàng)目的自體CAR-T相比，是從健康供者體內(nèi)采集T細(xì)胞，并在體外通過基因工程技術(shù)改造后大規(guī)模擴(kuò)增，制備成現(xiàn)貨型的細(xì)胞藥物。由于其來源于健康供者，不受患者T細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量影響，制備成功率高，同時(shí)也進(jìn)一步拓展了CAR-T細(xì)胞療法治療SLE的應(yīng)用范圍，因?yàn)橛行┤瞬贿m合單采或者不具備單采的條件。
“我們的目標(biāo)不只是把CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，還希望把這種技術(shù)應(yīng)用于其他嚴(yán)重疾病，給更多患者帶去希望。”
毛建華教授表示，從今年7月開始，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)面向全國(guó)發(fā)起ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）患者和多藥耐藥型激素耐性腎病綜合征（MDR-SRNS）的臨床試驗(yàn)，符合條件的患者可以入組。
盡管CAR-T細(xì)胞療法成本昂貴，市價(jià)達(dá)百萬，但患兒入組該臨床試驗(yàn)后，有科研經(jīng)費(fèi)支撐，相關(guān)企業(yè)（重慶精準(zhǔn)生物）提供免費(fèi)服務(wù)，患兒家庭只需支付CAR-T細(xì)胞療法之外的常規(guī)醫(yī)療費(fèi)用，負(fù)擔(dān)大大減輕。
