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　　2018年1月，當(dāng)兩個(gè)萌萌的體細(xì)胞克隆猴寶寶“中中”和“華華”第一次在公眾面前亮相時(shí)，科研人員就曾預(yù)言，中國將率先建立起可有效模擬人類疾病的克隆猴模型，其既能滿足腦疾病和腦高級(jí)認(rèn)知功能研究的迫切需要，又可廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)。
　　僅僅在一年之后，這個(gè)預(yù)言便成為了現(xiàn)實(shí)。


　　1月22日，在中科院神經(jīng)科學(xué)研究所非人靈長類研究平臺(tái)保育室，工作人員在給生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴喂食。新華社記者 金立旺 攝
　　1月23日，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、上海腦科學(xué)與類腦研究中心研究團(tuán)隊(duì)對(duì)外宣布，通過體細(xì)胞克隆技術(shù)，成功獲得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴。這是國際上首次成功構(gòu)建一批遺傳背景一致的生物節(jié)律紊亂獼猴模型，意味著克隆基因編輯猴技術(shù)由此從理論層面邁向了實(shí)踐層面，中國正式開啟了批量化、標(biāo)準(zhǔn)化創(chuàng)建疾病克隆猴模型的新時(shí)代。
　　該成果于北京時(shí)間1月24日在線發(fā)表于中國頂級(jí)英文期刊《國家科學(xué)評(píng)論》。




　　非靈長類動(dòng)物與人類高度相似，是研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病的理想動(dòng)物模型
　　雄雞報(bào)曉、蜘蛛半夜結(jié)網(wǎng)，向日葵在清晨開放……自然界中所有生物大都擁有按時(shí)間節(jié)奏調(diào)節(jié)自身活動(dòng)的本領(lǐng)，我們稱之為生物節(jié)律，也就是通常所說的生物鐘。
　　研究表明，生物節(jié)律系統(tǒng)在維持機(jī)體內(nèi)在的生理功能，如睡眠、體溫、代謝和器官功能等，以及適應(yīng)環(huán)境的變化方面扮演著重要角色。生物節(jié)律紊亂與睡眠障礙、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?、精神類疾?。ㄈ缫钟舭Y）、糖尿病、腫瘤、以及心血管等疾病密切相關(guān)。
　　傳統(tǒng)模式的小鼠和果蠅等動(dòng)物模型因其與人的晝夜活動(dòng)周期、腦結(jié)構(gòu)和代謝速率等存在明顯差異，極大地制約了生物節(jié)律紊亂機(jī)理研究和相關(guān)疾病治療手段的研發(fā)。因此，亟需建立更為理想的動(dòng)物模型。
　　中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所所長、腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心蒲慕明院士說：“非人靈長類動(dòng)物在結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)等很多方面都與人類高度相似，是研究節(jié)律紊亂相關(guān)疾病機(jī)理和診治手段比較理想的動(dòng)物模型?！?br>　　然而，一直以來對(duì)非人靈長類動(dòng)物的基因編輯非常困難，直到新一代基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9發(fā)明。
　　2015年底，研究團(tuán)隊(duì)嘗試?yán)肅RISPR/Cas9技術(shù)，敲除了猴胚胎中的生物節(jié)律核心基因BMAL1，產(chǎn)生了一批生物節(jié)律核心基因BMAL1缺失的獼猴。
　　“在哺乳動(dòng)物的大腦中，有一個(gè)控制生物節(jié)律的‘起搏器’，他就是位于下丘腦的視交叉上核。如果將他損毀，動(dòng)物的晝夜節(jié)律就會(huì)完全消失?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)成員、神經(jīng)科學(xué)研究所生物節(jié)律與衰老疾病研究組組長張洪鈞研究員說，“這個(gè)起搏器平常一般是通過一系列節(jié)律基因來調(diào)控晝夜節(jié)律的，BMAL1便是這些核心節(jié)律基因中的一個(gè)。”
　　那么，這些被敲除掉BMAL1基因的獼猴是否會(huì)表現(xiàn)出節(jié)律紊亂的癥狀呢？
　　等到半年后小猴們斷奶，研究人員開始從多個(gè)方面進(jìn)行觀察。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)敲除猴不再按照24小時(shí)的周期活動(dòng)，在夜間活動(dòng)明顯增多。此外，這些敲除猴的大多數(shù)節(jié)律基因表達(dá)異常，還有很多與睡眠剝奪，抑郁癥以及衰老等相關(guān)的基因上調(diào)。
　　張洪鈞說：“我們可以明顯看出敲除猴表現(xiàn)出怕人。比如，當(dāng)保育員靠近時(shí)，它會(huì)雙手抱住頭部，蜷縮在角落里，不敢活動(dòng)。這些癥狀是以前在小鼠身上很難觀察到的。”
　　基于此，研究團(tuán)隊(duì)最終確定，成功構(gòu)建了世界首批核心節(jié)律基因BMAL1敲除食蟹猴模型。


　　五只生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴（2018年11月27日攝）。新華社發(fā)（中科院神經(jīng)科學(xué)研究院供圖）


　　利用基因編輯的細(xì)胞進(jìn)行核移植是批量制備基因修飾猴模型的首選方法
　　核心節(jié)律基因BMAL1敲除食蟹猴模型的成功構(gòu)建，為模擬人的節(jié)律紊亂相關(guān)疾病邁出了關(guān)鍵的一步。但是，它還并不能作為理想的動(dòng)物模型。
　　張洪鈞說：“通過基因敲除方法獲得的第一代模型猴個(gè)體間存在遺傳背景和基因編輯嵌合率差異，也就是其中有個(gè)體的BMAL1并未被完全敲除，所以表現(xiàn)出的生物節(jié)律紊亂癥狀的嚴(yán)重程度不一致?！?br>　　如何解決這個(gè)問題呢？
　　“個(gè)體差異大，對(duì)實(shí)驗(yàn)干擾就會(huì)比較大?！逼涯矫髡J(rèn)為理想的基因修飾猴模型應(yīng)該是背景相同且無嵌合，而利用基因編輯的細(xì)胞進(jìn)行核移植是批量制備基因修飾猴模型的首選方法。
　　為此，研究團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上，采集了一只BMAL1基因敲除徹底，且睡眠紊亂癥狀最明顯的獼猴的體細(xì)胞，通過之前掌握的體細(xì)胞克隆技術(shù)，成功獲得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴。
　　之后，為了確認(rèn)是否克隆成功，研究人員仔細(xì)檢測了這些克隆猴的細(xì)胞核基因型和線粒體基因型。
　　研究團(tuán)隊(duì)成員、神經(jīng)科學(xué)研究所非靈長類研究平臺(tái)主任孫強(qiáng)研究員說：“經(jīng)過檢測，這五只小猴的細(xì)胞核基因型與核供體細(xì)胞完全一致，而線粒體基因型則與卵供體猴一模一樣，同時(shí)它們的所有基因與生出它們的代孕媽媽則徹底無關(guān)，完全符合克隆動(dòng)物的鑒定金標(biāo)準(zhǔn)?！?br>　　值得一提的是，去年克隆“中中”和“華華”所使用的體細(xì)胞來自流產(chǎn)猴胚胎，而這次采用的是成年活體基因編輯猴的體細(xì)胞。
　　“克隆的成功率與作為核供體的細(xì)胞有很大的關(guān)系。”研究團(tuán)隊(duì)成員、神經(jīng)科學(xué)研究所靈長類生殖工程研究組組長劉真研究員說，通常，細(xì)胞和人一樣會(huì)在生長繁殖的過程中逐漸衰老，隨著細(xì)胞不斷分裂，會(huì)積累越來越多的DNA突變，細(xì)胞核的質(zhì)量也會(huì)逐漸下降。所以，越年長的猴子，其體細(xì)胞活力就越弱，克隆難度就增大，成功率也可能隨之降低。
　　但令科研人員沒想到的是，當(dāng)他們?cè)趯?duì)這個(gè)經(jīng)過編輯攜帶疾病基因的成年活體獼猴體細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞核移植時(shí)，發(fā)現(xiàn)比想象中的效率要高。
　　劉真說：“但這個(gè)現(xiàn)象是發(fā)生在特定細(xì)胞條件下，數(shù)量又少，是不是一個(gè)普遍規(guī)律還有待進(jìn)一步研究?！?br>

　　1月23日，在上海松江G60腦智科創(chuàng)基地舉行的新聞發(fā)布會(huì)上，中科院神經(jīng)科學(xué)研究所所長蒲慕明院士、張洪鈞研究員、孫強(qiáng)研究員、劉真研究員（從左至右）在回答記者提問。新華社記者金立旺攝


　　將為人類重大腦疾病的機(jī)理研究、早期診斷、以及藥物研發(fā)帶來了前所未有的光明前景
　　相較去年“中中”和“華華”的克隆成功，此次利用體細(xì)胞克隆技術(shù)制作腦疾病模型猴意義更為重大，意味著克隆基因編輯猴技術(shù)由此從理論層面邁向了實(shí)踐層面。
　　孫強(qiáng)說：“‘中中’和‘華華’本質(zhì)上都還屬于未經(jīng)過基因編輯的野生型猴子。而此次這五只BMAL1基因敲除的克隆猴是疾病模型猴，是真正意義上能夠廣泛被應(yīng)用的新型高效的動(dòng)物模型，將為人類社會(huì)面臨的重大腦疾病的機(jī)理研究、早期診斷與干預(yù)、以及藥物研發(fā)帶來前所未有的光明前景?！?br>　　國際權(quán)威專家評(píng)價(jià)：“這項(xiàng)研究首次證實(shí)通過體細(xì)胞核移植技術(shù)可以克隆成年基因修飾猴。這為在短期內(nèi)生產(chǎn)一批無嵌合體的基因修飾猴提供了一個(gè)完美的解決方案。這樣的克隆猴模型對(duì)人類疾病研究有重要價(jià)值?！?br>　　蒲慕明認(rèn)為，該成果還有助于縮短藥物研發(fā)周期，提高藥物研發(fā)成功率，解決腦疾病機(jī)理研究和藥物研發(fā)中的“卡脖子”問題，必將極大地促進(jìn)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有力推動(dòng)我國新藥創(chuàng)制與研發(fā)。
　　對(duì)于公眾所高度關(guān)注的克隆、基因編輯等技術(shù)所涉及的倫理問題，蒲慕明明確表示，中科院做這項(xiàng)工作的目的，是為提高人類健康、研究腦科學(xué)基本問題服務(wù)的，而且嚴(yán)格遵守了國際各項(xiàng)相關(guān)協(xié)議和規(guī)則。
　　相反，這項(xiàng)工作還可能使一些倫理爭議得到化解。
　　目前，全世界每年對(duì)獼猴的使用量高達(dá)10萬只，主要被用于藥物篩選實(shí)驗(yàn)。利用體細(xì)胞克隆猴技術(shù)，人們就能使用體細(xì)胞在體外有效地做基因編輯，準(zhǔn)確地篩選基因型相同的體細(xì)胞，產(chǎn)生基因型完全相同的大批胚胎，用母猴載體懷孕出生一批基因編輯和遺傳背景相同的猴群。
　　蒲慕明說：“體細(xì)胞克隆猴技術(shù)讓人們?cè)谝荒陜?nèi)就能制備大批遺傳背景相同的模型猴，大大減少了個(gè)體差異對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾。這樣，只要使用很少數(shù)量的克隆猴，就能夠完成很有效的篩選。這次獲取的五只生物節(jié)律紊亂體細(xì)胞克隆猴模型，就是非常成功的實(shí)踐?！?br>　　蒲慕明也同時(shí)表示，鑒于目前克隆技術(shù)是制造遺傳背景一致的基因編輯猴的成本最低、耗時(shí)最少的手段，而作為全球暫時(shí)唯一掌握克隆技術(shù)的中科院神經(jīng)科學(xué)研究所，有望在未來的神經(jīng)科學(xué)研究中搶先一步。








　　【編輯：朱曦東】