8月24日上午
"第五屆亞洲遺傳代謝病大會
暨第十七屆全國兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)術(shù)議”
在武漢洲際酒店召開
開幕式上
羅小平教授和Hiroyuki Ida
M.D.ph.D.教授
致會議歡迎詞
12位專家做專題講座
分享最前沿的遺傳代謝病信息
“周醫(yī)見”報道組親臨現(xiàn)場
帶你梳理專家核心觀點
動態(tài)針分割線
?。_小平教授在大會現(xiàn)場接受方園專訪）
羅小平教授
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院
華中科技大學(xué)二級教授
同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科學(xué)系主任
中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會副主任委員及內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組組長
中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會常務(wù)委員
亞洲遺傳代謝病學(xué)會理事生長激素研究學(xué)會理事
國家杰出青年科學(xué)基金獲得者
方園專訪羅小平
問：此次全國兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)術(shù)會議和第一次會議已經(jīng)時隔三十年了？
答：對，1988年，第一屆全國兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病學(xué)術(shù)會議在武漢召開，這次是會議三十年的回歸。
問：三十年在中國兒科內(nèi)分泌研究的在中國的發(fā)展脈絡(luò)是怎樣的？
答：一共舉辦了八屆，第一屆是北京兒童醫(yī)院顏純教授首先創(chuàng)建。第二屆是由上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院陳瑞冠教授和附屬瑞金醫(yī)院王德芬教授籌辦，第三、四兩屆都是武漢同濟(jì)醫(yī)院王慕逖教授籌辦，第五屆、第六屆、第七屆和第八屆都是我在負(fù)責(zé)。兒科內(nèi)分泌研究發(fā)展非?？?，從一開始幾十個人不到一百人，現(xiàn)在已經(jīng)超過一千人。在全國兒科學(xué)會里，我們學(xué)會的學(xué)術(shù)活動是學(xué)術(shù)活動最活躍、學(xué)術(shù)水平最高的一個學(xué)術(shù)活動。
問：中國兒泌的發(fā)展現(xiàn)狀在全球處于怎樣的水平？
答：在全球范圍內(nèi)，我們越來越多地發(fā)出我們的聲音，很多中國兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病領(lǐng)域的專家在美國、歐洲、亞太的學(xué)術(shù)主要組織里面都有參加。各種國際會議的組委會、大會的主持、講座，都有很多我們中國的專家。同時，我們也參加了國際、亞太診療指南的撰寫。
問：亞洲與歐美的觀點有哪些顯著差異？又有哪些經(jīng)驗值得我們借鑒？
答：疾病的發(fā)病機(jī)制研究都是差不多的，但是不同人種之間還是有一些不同的遺傳背景。不同疾病的發(fā)病率也是不一樣的，白種人和亞洲人、非洲人有很多基因方面的差異，基因譜會有不同。所以有些疾病可能是在白種人中比較常見，但是可能中國人就沒有，診療方法也會有區(qū)別。
問：同濟(jì)在兒童遺傳代謝內(nèi)分泌方面的發(fā)展優(yōu)勢在哪里？
答：我們在國內(nèi)處于相對比較領(lǐng)先靠前的位置，在兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病領(lǐng)域的研究開展比較早，在生長激素和遺傳方面的研究以及糖尿病的診斷治療等上有一些優(yōu)勢。
問：同濟(jì)如何引領(lǐng)整個中國兒科內(nèi)分泌遺傳代謝病研究的發(fā)展？
答：基本還是在大的方面方向，在遺傳代謝方面我們主要是做分子遺傳學(xué)的精準(zhǔn)診斷和機(jī)制研究，相當(dāng)于做一個中心，篩查后進(jìn)行確診。在兒科內(nèi)分泌方面生長是主要方向。并且基本上國內(nèi)的很多生長方面的藥物是由我們牽頭來做。
讀書分割線
精彩發(fā)言
Prof.Deborah P.Merke,M.D.,M.S.教授 醫(yī)學(xué)博士
簡介：
研究領(lǐng)域：先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）
主要成果：CAH領(lǐng)域的世界級專家，獲先天性腎上腺增生研究教育支持基金會資助（2005-2009）
【核心觀點】：
?。?）當(dāng)前CAH臨床治療面臨挑戰(zhàn)的兩種情況:雄激素增多、皮質(zhì)醇增多癥
?。?）代謝綜合征和心血管疾病的常見危險因素主要有三種:胰島素抵抗、肥胖、高血壓
Yoshikatsu Eto 教授 醫(yī)學(xué)博士
簡介：
研究方向：兒科學(xué)、遺傳學(xué)、先天性代謝缺陷、醫(yī)學(xué)教育等
演講主題：
gene therapy for genetic diseases
遺傳性疾病的基因治療
【核心觀點】：
Yoshikatsu Eto介紹了遺傳性疾病的一些治療策略，包括飲食療法、藥物治療、器官移植、細(xì)胞療法、酶替代療法、小分子療法、基因治療、外顯子跳躍/通讀療法等。其中基因治療是今天演講的主題。
目前可采用基因療法治療的遺傳性疾病有：免疫障礙/溶酶體病/神經(jīng)系統(tǒng)疾病/代謝病/肌病/其它。人類基因治療有三個重要工具：AAV Vectors 、Lenti virus Vector 和 Editing Gene Therapy
Yoshikatsu Eto分別介紹了多種溶酶體貯積癥的治療和溶酶體貯積癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療方法，具體如下：
一、溶酶體貯積癥的治療
1.傳統(tǒng)治療：矯形手術(shù)、抗驚厥藥物，其他要求
2.器官移植：肝、腎移植等
3.酶替代治療（ERT）-靜脈/鞘內(nèi)注射給藥
4.小分子療法-口服給藥
a.底物還原療法
b.化學(xué)藥物療法
5.細(xì)胞療法：造血干細(xì)胞，間充質(zhì)干細(xì)胞，誘導(dǎo)式多能干細(xì)胞等
6.反義寡核苷酸（AON）療法- PTC（肌肉萎縮癥等）
7.基因療法-MLD, MPS
二、溶酶體貯積癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療
1、作用于大腦的酶替代療法
2、基因療法（直接作用于腦室、體外、體內(nèi)、通過鼻腔噴霧的基因載體）
3、其它-低分子治療劑，外顯子，RNA等
此外Yoshikatsu Eto 老師在演講中具體講到兩種方法，一種是靜脈注射可透過血腦屏障的酶替代療法，另一種是遺傳性疾病的慢病毒基因療法。
Phil Zeitler教授、醫(yī)學(xué)博士
研究方向： 兒科內(nèi)分泌學(xué)、兒童2型糖尿病。
演講主題：
成人與青少年2型糖尿病病例生理的差別：RISE研究基線結(jié)果解讀
【核心觀點】：
一、RISE的主要問題
在葡萄糖耐量降低或最近診斷為2型糖尿病的參與者中：
在12個月的積極治療期間，?細(xì)胞功能可以得到保留或改善，然后在停止治療后維持3個月嗎？但是-RISE使用相同的測試和治療方案，可以直接比較青少年和承認(rèn)血糖異常。
二、通過一系列的研究，Phil Zeitler教授得出以下研究結(jié)論：
(1）與同等肥胖的成年人相比，青少年的胰島素抵抗力更強(qiáng)(這可能與青春期的生理胰島素抵抗有關(guān)）
(2)在任何胰島素敏感性水平，青年人比成人更多地分泌胰島素
(3)這種?細(xì)胞對胰島素抵抗的高反應(yīng)代表了青年和成人之間血糖異常的生理學(xué)的根本差異
(4)這種差異可以解釋糖尿病在青年和成人中發(fā)展和進(jìn)展的不同速率對?細(xì)胞的需求增加可能導(dǎo)致更快速的胰島素分泌功能喪失。
HanWookYoo,M.D.Ph.D
演講主題：
Overview on Inborn Error of Urea Cycle：Focusing on management&outcome in Korea
新生兒尿素循環(huán)障礙概述：聚焦疾病管理及在韓國的結(jié)果
【核心觀點】：
?。?）早期診斷和管理對于預(yù)防不可逆性的高血氨性腦病及保證正常的生長是至關(guān)重要的
?。?）理解尿素循環(huán)的生化途徑及其缺陷所導(dǎo)致的結(jié)果
?。?）尿素循環(huán)異常患兒臨床表現(xiàn)的多樣性
?。?）尿素循環(huán)異?；純旱脑\斷與鑒別診斷
?。?）急性高血氨的處理方法
（6）預(yù)防急性代謝危象和維持療法
蕭廣仁 教授 博士
簡介：
研究領(lǐng)域：新生兒篩查；目前在研項目有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏的新生兒篩查質(zhì)量保證計劃，以及正在開展的先天性聽力損失和嚴(yán)重先天性心臟病（CCHD）新生兒篩查項目。
演講主題：遺傳代謝病的產(chǎn)前診斷
【核心觀點】：
（1）胎兒細(xì)胞遺傳及生化檢查的產(chǎn)前診斷取樣技術(shù)：絨毛取樣、羊膜穿刺、胎兒臍帶血取樣
?。?）遺傳代謝病產(chǎn)前診斷的檢測方法：代謝物分析、細(xì)胞中生化活物體分析/酶活性分析、DNA檢測
（3）產(chǎn)前診斷取樣技術(shù)新發(fā)展：母血中循環(huán)胎兒cfDNA
胎兒細(xì)胞（非侵入性取樣）：孕婦外周血、宮頸口拭子（胎兒滋養(yǎng)層細(xì)胞）、分離后的胎兒細(xì)胞
Dong Hwan Lee 李東煥
簡介：韓國首爾順天鄉(xiāng)大學(xué)醫(yī)院兒科教授，畢業(yè)于國立首爾大學(xué)，并在此獲得博士學(xué)位；同時，他也是韓國新生兒篩查學(xué)會名譽(yù)主席，日本遺傳代謝病學(xué)會榮譽(yù)會員。
演講主題：高苯丙氨酸血癥的診療進(jìn)展
【核心觀點】：
韓國自1985年起至2018年，進(jìn)行了多次新生兒篩查。基于其研究，李教授得出幾點重要結(jié)論：
?。?）早期診斷和終身治療是非常重要的，要加強(qiáng)新藥開發(fā)
?。?）建議所有新生兒篩查成PKU陽性的病人都進(jìn)行BH4負(fù)荷試驗
?。?）韓國的BH4缺乏癥的發(fā)病率要高于歐洲，相較于經(jīng)典型PKU病人，BH4缺乏癥病人的血苯丙氨酸水平不高，所以在新生兒篩查中BH4缺乏癥的病人容易漏掉
（4）如果病人呈現(xiàn)頑固性癲癇、智力落后以及肌張力減退等癥狀，我們應(yīng)該考慮是否為BH4缺乏癥。
Dong Kyu Jin,M.D.,Ph.D
簡介：
主要致力于兒科內(nèi)分泌和遺傳學(xué)臨床和研究工作。作為主要研究者，對尿素循環(huán)障礙，粘多糖貯積癥IVA型，亨特綜合征，特納綜合征，SGA， ISS， PWS, PWS 和性早熟進(jìn)行了多項臨床研究
演講主題：
關(guān)于預(yù)防MPS中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的未來方向研究
【核心觀點】：
?。?）酶替代療法（Enzyme Replacement Theraphy，ERT） 的研究現(xiàn)狀:是什么、有何療效、當(dāng)前ERT的局限性
?。?）如何解決ERT的局限性
研究方法：Hunter綜合征小鼠模型
?。?）MPS治療的未來方向
新范式、更多生理機(jī)制研究、學(xué)具有增強(qiáng)活性的下一代藥物、MPSIII型新藥的開發(fā)
Louis CK Low, M.D.
簡介：
MB ChB,BSc (Hons) FRCP(Glasg,Edin, London), FRCPCH,FHKAM (Paediatrics)
演講主題：兒童骨骼健康
【核心觀點】：
首先介紹了骨量的決定因素（遺傳因素、內(nèi)分泌因子、神經(jīng)系統(tǒng)因素和生活方式因素）、骨質(zhì)疏松以及與低骨量相關(guān)的原發(fā)性疾病和繼發(fā)性疾病。當(dāng)兒童青少年骨密度（BMD）小于或等于同年齡同性別2個標(biāo)準(zhǔn)差（Z值）時，便是患有骨質(zhì)疏松癥了。
接著，Louis CK Low, M.D.演講的一塊重點是三種骨密度測量法及各自的缺點，具體如下：
1. 雙能X線吸收法（DEXA）：缺點是不提供體積BMD或幾何的測量；不區(qū)分骨皮質(zhì)和骨小梁
2. 高分辨率外周定量計算機(jī)斷層掃描（HR-拍、QCT）：缺點是輻射為DEXA的10倍，且成本高昂
3. 定量超聲（QUS）：缺點是精準(zhǔn)度較低，用于外周骨架
然后，主講者依次介紹了一些非正常情況下的骨骼健康問題，包括腦癱兒童的骨骼健康、脊髓性肌萎縮癥的骨骼健康、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的骨改變、癌癥患兒低骨密度情況、風(fēng)濕病患者的骨骼健康、癲癇和抗驚厥藥對骨骼的影響。
骨骼問題要求DMD護(hù)理評估工作小組要做到以下工作：
男孩應(yīng)該進(jìn)行骨骼健康評估，包括詳細(xì)的營養(yǎng)評估；實驗室檢查；DXA；如果有脊柱側(cè)凸或骨痛，行胸腰椎X線片檢查；營養(yǎng)支持，確保攝入足夠的熱量，鈣和維生素D；IV雙膦酸鹽用于椎體壓縮性骨折；皮質(zhì)激素對DMD的影響
最后一塊治療相關(guān)問題也是本次演講的重點，主要包括四點：
1.急性期反應(yīng)的特征:首次靜脈輸注期間85%的患者發(fā)燒，肌肉骨骼疼痛和嘔吐
2.相比于口服利塞膦酸鹽，阿侖膦酸鹽更容易出現(xiàn)胃腸不適
3.IV雙膦酸鹽可致低鈣血癥， 尤其是那些未確診的維生素D缺乏癥
4.使用振動鋸進(jìn)行手術(shù)時可能燒灼骨頭的末端，往往愈合緩慢
AyakoMatsunaga-Fujinami
M.D.
簡介：主要致力于遺傳代謝病的研究，包括線粒體呼吸鏈障礙、尿素循環(huán)障礙、脂肪酸氧化缺陷、兒科重癥醫(yī)學(xué)、急診兒科。
演講主題：線粒體疾病
【核心觀點】：
Ayako Matsunaga-Fujinami, M.D.的演講主要分為線粒體疾病概況、日本Leigh syndrome的現(xiàn)狀、治療及基因檢測和與外國的研究合作四大版塊。
線粒體疾病癥狀多樣，累及各個臟器，任何年齡均可發(fā)病。主要具有以下五個特點：
1.組織特異性→不同器官線粒體的產(chǎn)能水平不→需評估受累臟器的線粒體功能
2.酶活性下降→代謝性疾病中尤其是線粒體疾病，酶活性通常在出生時就確定了
3.相比線粒體DNA異常，核DNA異常更多→尋找線粒DNA的意義微乎其微
4.約40%在新生兒時期發(fā)病
5.10- 20%伴肝臟病變和心肌病變
并且兒童與成人之間也存在區(qū)別：新生兒或兒童期起病約25%母系遺傳，大部分為常染色體隱性遺傳，時有散發(fā)、X連鎖、常染色體顯性遺傳；而成年期起病約75%母系遺傳，表現(xiàn)為常染色體顯性或隱性異常，或散發(fā)。
在日本，Leigh syndrome的現(xiàn)狀主要為尋找核基因艱難、染色體異常（尤其是缺失）也會導(dǎo)致線粒體疾病等，其也在積極尋找新方法。
對此，日本方不僅自主進(jìn)行治療及基因檢測，而且積極與外國的研究合作。現(xiàn)場Ayako Matsunaga-Fujinami, M.D.提供了好幾個相關(guān)案例。
由此得出兩點結(jié)論：
1.線粒體疾病是常見的罕見疾病
2.海外合作對于新變化的發(fā)現(xiàn)和驗證試驗試不可或缺的
KimitoshiNakamura
M.D, Ph.D.
簡介：
熊本大學(xué)大學(xué)院醫(yī)學(xué)教育部，兒科主任，教授。
演講主題：
溶酶體貯積病的新生兒篩查
【核心觀點】：
Kimitoshi Nakamura, M.D, Ph.D.首先介紹了一些日本和美國溶酶體貯積病的新生兒篩查的相關(guān)情況，包括日本兒童篩查流程、日本新生兒篩查發(fā)展歷史、日本溶酶體貯積癥的酶替代療法（ERT）、美國溶酶體病的新生兒篩查等等。
然后，演講者依次詳細(xì)介紹了Pompe?。嬝愂喜。abry病和Gaucher病的相關(guān)情況，分別得出了幾點結(jié)論。
一、關(guān)于Pompe?。?/div>
1.對早發(fā)型(嬰兒期)的早期診斷可改善生活質(zhì)量
2.該篩查存在許多假性酶缺陷，可能增加診斷的假陽性
3.晚發(fā)型發(fā)病復(fù)雜，需要長期隨訪
二．關(guān)于Fabry病
1.早期治療可預(yù)防心臟及腎臟并發(fā)癥
2.基因分析對于女性雜合子的診斷是必須的
3.晚發(fā)型在早期診斷后需要長期隨訪
三、關(guān)于Gaucher病
1.在II型、III型中，酶替代療法對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無效
2.遲發(fā)型可望通過早期治療改善一般狀況
3.遲發(fā)型在早期診斷后需要進(jìn)行長期隨訪
最后Kimitoshi Nakamura, M.D, Ph.D.得出了幾點總括性的結(jié)論：
1.根據(jù)各國不同情況適當(dāng)擴(kuò)大疾病篩查范圍。
2.及早發(fā)現(xiàn)能在早期進(jìn)行干預(yù)的疾病是非常重要的。
3.擴(kuò)大篩查的手段的同時，對篩查手段的質(zhì)控也同樣重要。
劉在萍 教授 醫(yī)學(xué)博士
研究領(lǐng)域：新生兒篩查及生化遺傳學(xué)診斷
主要成果：國際期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文10篇
演講主題：代謝尸檢和新生兒篩查
【核心觀點】：
(1) 為應(yīng)對兒童意外猝死，尤其是那些沒有進(jìn)行代謝-NBS的患者，死后代謝篩查應(yīng)當(dāng)常態(tài)化。
(2) 血液和膽汁吸收劑采用NBS法進(jìn)行代謝篩查是有效的，并且信息豐富的。
(3) 擴(kuò)展NBS數(shù)據(jù)審查和解釋是非常有幫助的。
(4) 與報告實驗室醫(yī)生和/或遺傳學(xué)家合作節(jié)省資源和資金。
(5) 收集適當(dāng)和足夠的樣品是非常重要的。
(6) 分子尸檢正在迅速發(fā)展。
Toshiyuki Fukao,M.D.,Ph.D.
研究領(lǐng)域：先天性代謝缺陷病，特別是酮體代謝缺陷和線粒體貝?-氧化缺陷，發(fā)表論文250余篇；
演講主題：酮體代謝缺陷的研究進(jìn)展——關(guān)注解酮作用的缺陷
【核心觀點】：
?。?）酮體對于維持血糖水平很重要，尤其在葡萄糖供應(yīng)不足時；對非酮癥性低血糖的患者，如果排除了脂肪酸β氧化代謝缺陷，應(yīng)考慮線粒體HMG-CoA合成酶缺乏；尿有機(jī)酸譜的特征性改變，通常僅見于低血糖危象時。
?。?）持續(xù)酮癥是SCOT缺乏癥的特征性表現(xiàn)，但對于“輕微變異”的患者可能不出現(xiàn)；單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1缺乏癥也可導(dǎo)致酮癥酸中毒；部分SCOT或MCT1缺乏癥的雜合子攜帶者，也可能發(fā)生嚴(yán)重的酮癥酸中毒。
?。?）具有“輕微”變異的T2缺乏癥患者可無血?；鈮A譜的異常，即使發(fā)生危象時；新生兒串聯(lián)質(zhì)譜篩查可能會漏掉部分T2缺乏癥患者；即使未發(fā)生嚴(yán)重代謝性酸中毒，T2缺乏癥患者也可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累。
